Hell on Wheels cuenta la épica historia de la postguerra civil americana centrándose en un soldado confederado que busca vengarse de los soldados de la Unión que asesinaron a su esposa. Su misión le llevará a trabajar en la Union Pacific Railroad Company, una peligrosa empresa sin escrúpulos que viaja pueblo por pueblo sirviendo a la construcción del primer ferrocarril transcontinental, una infraestructura de ingeniería sin precedentes en esa época. La serie examina el aumento de la avaricia y la corrupción que acompañaron a la construcción del ferrocarril, la experiencia con los inmigrantes y la difícil situación en la que se encontraban los recién emancipados afroamericanos durante la reconstrucción del país. Con el tiempo, Hell on Wheels va narrando este importante cambio que se vivió en el país, y lo poco civilizados que el progreso y el negocio que le rodea pueden llegar a ser. El ferrocarril acabará construyéndose, ¿pero a qué coste?

1865. La guerra se ha acabado y Lincoln esta muerto. La nueva y reformada nación es una herida abierta. Desesperados por una nueva vida, hombres y mujeres se dirigen al oeste para encontrar trabajo en uno de los logros de ingeniería más importantes del siglo XIX en América: el ferrocarril transcontinental. En medio de este escenario, un sureño, Cullen Bohannon (Anson Mount, En la línea de fuego), un soldado que luchó en el bando confederado, busca venganza por la violación y asesinato de su mujer a manos de los soldados de la Unión. Su búsqueda le lleva a un pequeño pueblo sin ley de Nebraska, en donde participará en la construcción del primer ferrocarril transcontinental, mientras busca a los asesinos de su esposa.

Junto a él, Elam Ferguson (Common, Date Night) es un esclavo recién emancipado que se esfuerza por alcanzar la libertad absoluta en un mundo dominado por los prejuicios.
Elam debe lidiar además con dejar claro quién y qué es: medio blanco y medio negro. No se siente a gusto en ninguno de los dos mundos. Lo único que sabe es que se niega a ser tratado como si ni fuese un hombre con todo derecho. Mientras asciende a una posición de poder en la jeraquía del ferrocarril, irá acumulando más problemas. El destino de Elam y Cullen estará unido irremediablemente, no sólo por sus raíces sureñas comunes, sino también por las circunstancias.

La construcción del ferrocarril unirá a más personajes. Como Lily Bell (Dominique McElligott, El filántropo), una mujer viúda que trata de sobrevivir en un mundo d ehombres.
Tras la muerte de su marido, Lily sigue combatiendo la idea de que el tren supondrá el fin del oeste. Siente una conexión con esta tierra y está preocupada de que esta infraestructura la destruya para siempre. Lo que empezó como un deseo de satisfacer los deseos de su marido, acabará siendo su sueño y poco a poco irá ganándose el respeto de un mundo en donde, incluso los hombres más duros, fracasarían. Todo lo contrario que los hermanos Sean (Ben Esler, The Pacific) y Mickey McGuinnes (Philip Burke, Mercy), dos jóvenes hermanos que se embarcan en la construcción del ferrocarril buscando ganar mucho dinero en el oeste.
Sin embargo, las cosas se complican cuando una tribu Cheyenne ataca la construcción del ferrocarril, decidida a destruir el proyecto porque está siendo construido sobre sus tierras. Aunque entre ellos también hay dudas como las del Joseph Black Moon (Eddie Spears, Into the West), que deberá elegir entre el nuevo mundo y las tradiciones de sus ancestros.

Todos estos personajes estarán bajo la influencia de Thomas "Doc" Durant (Colm Meaney, The Damned United), un ambicioso empresario sin escrúpulos que está decidido a aprovecharse de los cambios que se avecinan en la sociedad. Un hombre con una visión de negocio impecable, egoísta y oportunista que es capaz de poner en marcha un modelo de "creatividad financiera". A medida que el ferrocarril se aproxima a su finalización, se irá haciendo más rico de lo que jamás imaginó y será consciente del lugar que la historia ya ha reservado para él.

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